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Prof. Sebastian Springer

Molecular Mechanisms of the Immune Response and Immuno-Biotechnology
School of Science
Constructor University Bremen gGmbH
28759 Bremen / Germany
Phone number
+49 421 200-3243
Email Address
sspringer@constructor.university
Office
Research II, Room 111
Research

Our research is in the area of immunology, molecular cell biology, and biochemistry, specifically on the intracellular transport of membrane proteins of the immune system, and its regulation.

Our favorite model system are major histocompatibility complex (MHC) class I molecules, which are present on all nucleated cells. They play a central role in the mammalian immune defence against viruses, intracellular bacteria, and cancer, since they carry fragments of many intracellular proteins to the surface of the cell, where they can be surveyed by cytotoxic T lymphocytes (CTL). If the CTL find that unusual proteins (for example, non-self) are produced in the cell, they induce it to undergo apoptosis. This way, the production sites of viruses are eliminated.

The intracellular transport of MHC class I molecules is very interesting, since it is regulated by the presence of the bound peptide fragment. Only with a bound peptide, class I molecules travel to the cell surface. We are asking what changes are brought about in the structure of the class I molecule by the peptide, how these changes are read out by the cell, and how the decision is made to localize the class I molecule either inside the cell, or on its surface.

A second project area concerns the introduction of soluble substances, for example peptides or second messengers, into cells, either to manipulate their behavior or to make measurements. We work with biophysicists who design micrometer-sized capsules that can be opened inside the cells. This system is also used to study MHC class I molecules.

Our main methods are laser confocal fluorescence microscopy, cell biological protein transport experiments (pulse chases), biochemical in vitro assays of intracellular transport processes, and biophysical assays with purified proteins.

We have a more detailed research website, look at https://pages.constructor.university/springergroup/

Selected Publications
CV

2001 to date: Professor of Biochemistry and Cell Biology

1996 - 2001: Postdoctoral Fellow with Randy Schekman, University of California, Berkeley

1992 - 1996: PhD student with Alain Townsend, Oxford University, UK

1985 - 1992: Diplom student in Biochemistry, T√ľbingen University, Germany

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Art and Science

We have an exciting collaboration with the Bremen artist, Heike Seyffarth

Seyffarth artwork

¬©ÔłŹ Heike Seyffarth

Unsere Forschung


Schwerpunkt unserer Forschung ist das Immunsystem. Eine zentrale Rolle in seinem Kampf gegen Virusinfektionen und Krebs spielen die MHC Klasse I-Proteine (engl. major histocompatibility complex class I molecules). Wir untersuchen ihr molekulares Funktionieren und ihren Transport innerhalb der Zelle. Dabei gewinnen wir Erkenntnisse, die auch f√ľr andere Proteine und Prozesse grundlegend wichtig sind. Au√üerdem erarbeiten wir neue Methoden f√ľr diagnostische und biotechnologische Verwendungszwecke.


MHC Klasse I-Proteine sind auf der Oberfl√§che beinahe jeder Zelle unseres K√∂rpers. Sie haben die Aufgabe, Ver√§nderungen von Zellen aufzudecken, die durch das Vorhandensein von intrazellul√§ren Parasiten (z.B. Viren) oder von entarteten Zellstrukturen bei Krebserkrankungen hervorgerufen werden. Solche Ver√§nderungen entstehen w√§hrend des Krankheitsverlaufs innerhalb der betroffenen Zelle als kleine Proteinfragmente (Peptide), die an die Klasse I-Molek√ľle binden. Der Klasse I-Peptid-Komplex wird anschlie√üend aus dem Zellinnern an die Zelloberfl√§che transportiert, wo er den zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) pr√§sentiert wird. Sobald ein CTL einen solchen Komplex und damit das Peptid als pathologische Ver√§nderung erkennt, zerst√∂rt er die betroffene Zelle. So wird eine entstehende Krebszelle vernichtet, bevor sie sich vermehren und im K√∂rper ausbreiten kann. Gleiches gilt f√ľr virusinfizierte Zellen: Stirbt die Zelle, verlieren die Viren ihren Wirt und damit die Grundlage zur Herstellung neuer Viren; die Ausbreitung der Infektion auf gesunde K√∂rperzellen wird gestoppt.


Der intrazellul√§re Transport von Klasse I-Proteinen aus dem Zellinnern bis zur Zelloberfl√§che ist ein interessanter und hochregulierter Prozess, denn er ist abh√§ngig von der Anwesenheit des Peptids: Nur im Komplex mit einem gebundenen Peptid kann das Klasse I-Protein die Oberfl√§che erreichen. Leere Klasse I-Proteine ohne Peptidpartner werden im Innern der Zelle zur√ľckgehalten. Der biologische Sinn liegt wom√∂glich darin, dass leere MHC Klasse I-Molek√ľle auf einer gesunden Zelle keine Peptide binden sollen, die statt aus dem eigenen Innern aus kranken Nachbarzellen stammen; denn dieses Szenario k√∂nnte zum Tod einer gesunden Zelle f√ľhren.


Die Beladung eines Klasse I-Proteins mit einem Peptid ist ebenfalls hochgradig reguliert. Sie erfolgt mit Hilfe des sog. Peptid-Beladungs-Komplexes (PLC). Es handelt sich hierbei um eine Gruppe verschiedener Proteine, die im Endoplasmatischen Retikulum (ER) ‚Äď einem Zellkompartiment, in dem neben anderen Substanzen auch Klasse I-Proteine entstehen ‚Äď die Reifung des Klasse I-Proteine unterst√ľtzen und es mit einem passenden Peptid versehen. Der PLC erm√∂glicht auf diese Weise, dass intakte Klasse I-Peptid-Komplexe hergestellt werden, die die Zelloberfl√§che erreichen, so dass Virusinfektionen oder tumor√∂se Zellver√§nderungen vom Immunsystem erkannt und vernichtet werden k√∂nnen.


Unsere Forschungsarbeit besch√§ftigt sich mit den Ursachen und Mechanismen des intrazellul√§ren Klasse I-Transports. Wir verwenden hierzu eine Kombination aus zellbiologischen (z.B. Immunfluoreszenz-Mikroskopie), biochemischen (z.B. Proteintransport-Experimente) und biophysikalischen (z.B. Schmelzpunktanalysen) sowie theoretischen Methoden (z.B. Computer-gest√ľtzte Modellsimulation). Einige Fragestellungen unserer Arbeitsgruppe sind:

  • Ist die intrazellul√§re Retention von leeren Klasse I-Molek√ľlen statisch oder dynamisch? Mit anderen Worten: Werden leere Klasse I-Molek√ľle, die kein Peptid enthalten, in einem bestimmten Zellkompartiment festgehalten? Oder sind sie in der Lage, zwischen verschiedenen Zellkompartimenten hin und her zu pendeln? Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass leere wie Peptid gebundene Klasse I-Molek√ľle den Ort ihrer Entstehung, das ER, verlassen k√∂nnen. W√§hrend jedoch die beladenen Formen zur Zelloberfl√§che transportiert werden, zirkulieren die leeren Klasse I-Molek√ľle zwischen verschiedenen intrazellul√§ren Kompartimenten hin und her und bleiben auf diese Weise durch einem dynamischen Prozess im Zellinnern gefangen.
  • Wie werden Klasse I-Molek√ľle als ‚Äěleer‚Äú erkannt? Mit anderen Worten: Wie unterscheiden sich leere und Peptid-gebundene Klasse I-Molek√ľle voneinander? Wir konnten in Simulationsstudien feststellen, dass die molekulare Struktur von Klasse I in Abwesenheit von Peptid deutlich labiler ist, und somit das Peptid zur Stabilisierung des Molek√ľls beitr√§gt. M√∂glicherweise wird die erh√∂hte Labilit√§t eines leeren Klasse I-Molek√ľls von zellul√§ren Komponenten (z.B. dem PLC) erkannt und der intrazellul√§re Retentionszyklus eingeleitet.
  • Wie werden leere Klasse I-Molek√ľle in dem intrazellul√§ren Retentionszyklus festgehalten? Mit anderen Worten: Wer erkennt leere Klasse I-Molek√ľle und sorgt f√ľr ihre intrazellul√§re Retention? Wir konnten beobachten, dass Calreticulin, ein Mitglied des PLC, eine wichtige Rolle bei der dynamischen Retention von Klasse I-Molek√ľlen spielt. Da die Anwesenheit von Calreticulin die Bindung von Peptid beg√ľnstigt, k√∂nnte der intrazellul√§re Kreislauf eine funktionelle Rolle bei der Reifung von Klasse I-Molek√ľlen spielen und auch andere PLC-Mitglieder involvieren.
  • K√∂nnen die anderen Mitglieder des PLC zusammen mit Klasse I das ER verlassen und auch in anderen Zellkompartimenten ihre Funktion erf√ľllen? Unsere bisherigen Daten best√§tigen, dass mindestens zwei weitere PLC-Mitglieder, TAP und Tapasin, au√üerhalb des ER zu finden sind. Da der PLC eine entscheidende Rolle f√ľr die Peptidbindung spielt, liegt die √úberlegung nahe, dass die Reifung von Klasse I-Molek√ľlen nicht auf das ER beschr√§nkt ist, sondern auch in anderen Zellkompartimenten stattfinden kann oder sogar muss.
  • Wir bearbeiten au√üerdem die Endozytose von MHC-Klasse I-Proteinen.
  • Wir haben kleine Molek√ľle entdeckt, die die Antigenpr√§sentation manipulieren, indem sie Peptide von Klasse I-Proteinen austauschen. Diese Erfindung wird kommerziell verwertet. 
  • Wir haben auch Methoden entwickelt, die Konformation (Struktur) von MHC-Klasse I-Proteinen zu stabilisieren, indem wir Mutationen anbringen, die dazu f√ľhren, dass wir leere (peptidfreie) MHC-Klasse I-Molek√ľle herstellen k√∂nnen. Diese leeren MHC-Klasse I-Molek√ľle waren die Grundlage einer erfolgreichen Ausgr√ľndung (2019-21), des Tetramer Shop. 

Einblicke in unsere Forschungsarbeit finden Sie auch in der englischen Beschreibung und, nat√ľrlich, in unseren Publikationen. Oder schreiben Sie uns!

Videos und Vorträge
  • Dieser Link f√ľhrt zu Videos der deutschsprachigen Vortr√§ge, die ich zu Themen wie Krebserkrankungen, Immunsystem und Impfungen am Haus der Wissenschaft in Bremen gehalten habe.
  • √Ąhnliche Pr√§sentationen oder Konsultationen k√∂nnen Sie gerne bei mir anfragen
Presseartikel √ľber unsere Arbeit